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Reacción visceral: el sorprendente poder de los microbios

La mayoría de nosotros pensamos en los microbios como gérmenes a los que hay que temer y matan. De hecho, son la clave para la mejora de nuestra salud – y pueden ser la clave para la lucha contra la obesidad

Ed Yong del famoso diario The Guardian realizó esta genial nota en donde explica de la siguiente manera:

“¿Así que, que es lo que se encuentra en el termo?”, Pregunté.

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Yo estaba de pie en un ascensor en la Universidad de Washington en St. Louis, con el profesor Jeff Gordon y dos de sus estudiantes, uno de ellos sostenía un envase de metal.

“Sólo algunas bolitas fecales en tubos”, respondió.

“Son microbios de los niños sanos, y también de algunos que están desnutridos. Nosotros los trasplantamos en ratones”, explicó Gordon, como si fuera la cosa más normal del mundo.

Las puertas del ascensor se abrieron, y seguimos a Gordon, sus estudiantes y el termo de gránulos congelados fuímos a una habitación grande. Estaba llena de filas de cámaras selladas hechas de plástico transparente. Asomándose dentro de una de estas cámaras, me encontré con los ojos de uno de los animales más extraños del planeta. Parecía que sólo era un ratón, y eso es precisamente por lo qué era tan raro. Era sólo un ratón, y nada más.

Casi todos los otros animales en la Tierra, ya sea ciempiés o cocodrilos, gusanos planos o flamencos, hipopótamos o humanos, son una masa llena de bacterias y otros microbios. Cada una de estas comunidades en miniatura se conoce como un microbioma. Cada ser humano alberga una microbioma que consta de algunos 39000000000000 microbios, más o menos una de cada una de sus propias células. Todas las hormigas en una colonia son una colonia por sí mismas. Todos los residentes en un zoológico son un zoológico en sí mismos. Incluso el más simple de los animales tales como esponjas, cuyos cuerpos estática nunca son más que unas pocas células de espesor, son el hogar próspero para microbioma.

Pero no sucede lo mismo con los ratones en el laboratorio de Gordon. Pasan toda su vida separados del mundo exterior, y de los microbios. Sus aisladores contienen todo lo que necesitan: agua potable, alimento de perro, virutas de paja para las camas, y un aparador de espuma de poliestireno blanco para el apareamiento en la intimidad. El equipo de Gordon irradia todos estos elementos para esterilizarlos antes de apilarlos en los cilindros de carga. Se esterilizan los cilindros de vapor a una temperatura y presión alta, antes de enganchar una ventanilla preinstalada en la parte posterior de los aisladores, el uso de tuberías de conexión que también se esterilizan.

Es un trabajo laborioso, pero asegura que los ratones nazcan en un mundo sin microbios, y crezcan sin contacto microbiano. El término para esto es “gnotobiosis”, del griego y significa “vida conocida”. Sabemos exactamente lo que vive en estos animales – que no es nada. A diferencia de cualquier otro ratón en el planeta, cada uno de estos roedores es un ratón y nada más. Un recipiente vacío. Una silueta, sin llenar. Un ecosistema.

Cada aislador tenía un par de guantes de goma negra pegadas a las ventanillas, a través de las cuales los investigadores pudieron manipular lo que había dentro. Los guantes eran gruesos. Cuando Metí las manos en uno, rápidamente empecé a sudar.

Yo torpemente recogí uno de los ratones. Se sentó cómodamente en la palma de mi mano, era de pelaje blanco-y-rosado. Era una sensación extraña: yo estaba sosteniendo este animal, pero sólo a través de dos protuberancias negras en su mundo herméticamente cerrado. Estaba sentado en mí y sin embargo completamente separado de mí. Cuando me había dado la mano con Gordon antes, habíamos intercambiado microbios. Cuando acaricié este ratón, intercambiamos nada.

El ratón parecía normal, pero no lo era. Crecer sin microbios, su intestino no se había desarrollado correctamente – tenía menos superficie para la absorción de nutrientes, sus paredes eran más delgadas, se renovaba a un ritmo más lento, y los vasos sanguíneos que suministran nutrientes eran escasos. El resto de su cuerpo no era mucho mejor. En comparación con sus pares normales, cargados de microbios, sus huesos eran más débiles, se ha visto comprometida su sistema inmunológico, y es probable que se comportó de manera diferente también. Era, como microbiólogo Theodor Rosebury escribió una vez, “una criatura desgraciada, pareciendo en casi todos los puntos que requieren un sustituto artificial de los gérmenes que le faltan”.

Los males del ratón libre de gérmenes vívidamente muestran cuán inapreciable es el microbioma. La mayoría de nosotros todavía vemos los microbios como los gérmenes no deseados: portadores de las pestes que hay que evitar a toda costa. Este estereotipo es un manifiestamente injusto. La mayoría de los microbios no nos enferman. En el peor de los casos, son pasajeros o autoestopistas. A lo sumo, son piezas invaluables de nuestros cuerpos: no toma nuestra vida, pero son guardianes. Ellos ayudan a digerir los alimentos, educar a nuestro sistema inmunológico, protegernos de la enfermedad, esculpir nuestros órganos, guiar nuestro comportamiento, y mantener nuestra salud.

Esta influencia de amplio alcance explica por qué el microbioma, a lo largo de la última década, se convierten en una de las zonas más calientes de la biología, y por qué Gordon – posiblemente el científico más influyente en el campo – esta tan fascinado por ello.

Mediante el estudio de nuestras compañeras microbianas, se está tratando de deshacer exactamente cómo el microbioma está conectado a la obesidad y su polo opuesto – la desnutrición. Se está estudiando qué especies de microbios influyen en estas condiciones, y cómo a su vez están influenciados por nuestra dieta, nuestro sistema inmunológico, y otros aspectos de nuestras vidas. En última instancia, se quiere utilizar ese conocimiento para manipular los mundos microbianos dentro de nosotros para mejorar nuestra salud.

Sobre quién es Jeff Gordon

Jeff Gordon no sólo es uno de los eruditos más respetados del microbioma humano, sino que también es uno de los más difíciles de conseguir para tener contacto con él. Me tomó seis años escribir sobre su trabajo para conseguir que respondiera a mis mensajes de correo electrónico, por lo tanto la visita a su laboratorio era todo un privilegio duramente ganado. Llegué esperando a alguien brusco y remoto. En su lugar, me encontré con un hombre simpático y afable con los ojos arrugados, una sonrisa amable y un comportamiento caprichoso. Mientras caminaba por el laboratorio, él llamaba a la gente “profesor” – incluyendo a sus estudiantes. Su aversión a los medios no viene de distanciamiento, sino de un disgusto por la auto-promoción. Incluso se abstiene de asistir a conferencias científicas, prefiriendo permanecer en la sombra y en su laboratorio.

Enclavado allí, Gordon ha hecho más que la mayoría para abordar cómo los microbios afectan a nuestra salud. Pero cuando le pedí a Gordon acerca de su influencia, tendía a desviar el crédito a los estudiantes y colaboradores en el pasado y presente – una lista que incluye muchas de las estrellas más grandes del campo. Su estado es testimonio de Gordon – no es sólo un rey, sino un hacedor de reyes, también. Y su condición de figura decorativa es tanto más notable cuanto mucho antes del microbioma pasó por la cabeza, que ya era un científico bien establecido que había publicado cientos de estudios sobre cómo el intestino se desarrolla en un cuerpo humano en crecimiento.

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El profesor Jeff Gordon, uno de los principales expertos del mundo sobre el microbioma humano, habla con estudiantes en la Universidad de Washington en St. Louis. Fotografía: Mark Katzman

El reto del experimento de Jeff Gordon

En la década de 1990, no sólo empezó a sospechar que las bacterias influyen en este proceso, sino que también llamó la atención lo difícil que sería poner a prueba esta idea. El intestino contiene miles de especies de microbios. El objetivo de Gordon de aislar partes de este conjunto de enormes proporciones y examinarlo bajo condiciones controladas. Necesitaba ese recurso crítico que los científicos exigen pero la biología oculta: el control. En resumen, que necesitaba los ratones libres de gérmenes – y muchos de ellos – por lo que los crio a sí mismo. Podía cargar estos roedores con microbios específicos, alimentarlos con dietas pre-definidas, y hacerlo una y otra vez en condiciones controladas y repetibles. Podía tratarlos como biorreactores vivos, en los que se podía desmontar la desconcertante complejidad del microbioma en componentes manejables que pudiera estudiar sistemáticamente.

En 2004, Fredrik Bäckhed, un miembro del equipo de Gordon, utilizó los roedores estériles para realizar un experimento que fijaría el curso del laboratorio entero – uno dedicado a la comprensión de las conexiones entre el microbioma, la nutrición y la salud. Se inocularon ratones libres de gérmenes con los microbios recolectados de los intestinos de los roedores criados convencionalmente. Normalmente, los roedores estériles pueden comer tanto como deseen sin importar su peso, pero esta capacidad desapareció una vez que sus intestinos fueron colonizados. No empezaron a comer más comida – en todo caso, comieron un poco menos – pero ese alimento se convirtió en grasa y por lo tanto se hicieron más pesados.

La biología del ratón es lo suficientemente similar a la de los seres humanos para los científicos para utilizarlos como sustitutos en todo, desde las pruebas de drogas hasta la investigación del cerebro; lo mismo se aplica a sus microbios. Gordon razonó que si los primeros resultados se aplican a los seres humanos, nuestros microbios deben influir seguramente los nutrientes que extraemos de nuestros alimentos, y por lo tanto nuestro peso corporal.

Esa fue una visión de gran alcance. Por lo general pensamos en peso como un simple equilibrio entre las calorías que tomamos en medio de los alimentos y los quemamos a través de la actividad física. Por el contrario, la idea de que una multitud de organismos en nuestros cuerpos que podrían influir en el equilibrio era extravagante en el momento. “La gente no estaba hablando de ello”, dice Gordon.

Y, sin embargo, en 2004, otro miembro del equipo Ruth Ley encontró otra conexión entre los microbios y el peso, cuando se demostró que las personas obesas (y ratones) tienen diferentes comunidades de microbios en sus intestinos. La diferencia más obvia reside en la relación de los dos grupos principales de bacterias intestinales – los Firmicutes y las Bacteroidetes. Las personas obesas tenían más Firmicutes y menos Bacteroidetes que sus contrapartes más delgadas. Esto planteó una pregunta obvia: ¿Es una causa adicional de grasa corporal un aumento relativo de Firmicutes? – o, más directa, ¿Es lo que hace que los individuos sean gordos? Hay una conexión, como a Gordon le gusta decirlo, ¿causal o casual? El equipo no pudo responder a esta pregunta basándose en comparaciones simples. Se necesitan más experimentos.

Ahí es donde entró Peter Turnbaugh. A continuación, un estudiante graduado en el laboratorio, cosechó los microbios de los ratones gordos y delgados, y luego les daba de comer a los roedores libres de gérmenes. Los que tiene microbios procedentes de donantes magros tenían el 27% más de grasa, mientras que aquellos con los donantes obesos se componían en un 47% más de grasa. Fue un resultado sorprendente: Turnbaugh había transferido con eficacia la obesidad de un animal a otro, simplemente moviendo sus microbios de un lado a otro. “Fue un momento de Oh, Dios mío”, dijo Gordon. “Nos quedamos encantados e inspirados”.

Estos resultados mostraron que las tripas de las personas obesas contienen microbiomas que de hecho puede contribuir a la obesidad, al menos en algunos contextos alterados. Los microbios fueron quizá cosechando más calorías según los alimentos de los roedores, o que afectan a la forma en que almacenan la grasa. De cualquier manera, estaba claro que los microbios no sólo tiene que ir adelante para dar un paseo; A veces, agarran la rueda.

También pueden convertirlo en ambas direcciones. Mientras Turnbaugh mostró que los microbios intestinales pueden provocar aumento de peso, otros han encontrado que pueden desencadenar la pérdida de peso. Akkermansia muciniphila, una de las especies más comunes de bacterias intestinales, es más de 3.000 veces más común en ratones delgados que en aquellos predispuestos genéticamente a la obesidad. Si los ratones obesos comen, pierden peso y muestran menos signos de la diabetes tipo 2.

Los microbios intestinales también explican en parte el notable éxito de la cirugía de bypass gástrico – una operación radical que reduce el estómago a una bolsa de tamaño de un huevo y se conecta directamente al intestino delgado. Después de este procedimiento, las personas tienden a perder decenas de kilogramos, un hecho generalmente acreditado al estómago encogido. Sin embargo, como efecto secundario, la operación también reestructura la microbioma intestinal, aumentando el número de diferentes especies, incluyendo Akkermansia. Y si se trasplanta estas comunidades reestructuradas en ratones libres de gérmenes, los roedores también perderán peso.

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Los experimentos en ratones usando microbios intestinales podrían conducir a una mayor comprensión de las causas de la obesidad. Fotografía: Imágenes Deco II / Alamy

Los medios hablan de la obesidad y el experimento

Los medios de comunicación del mundo tratan estos descubrimientos ya que tanto la salvación y la absolución para cualquier persona que lucha con su peso. ¿Por qué molestarse de adherirse a las directrices dietéticas estrictas cuando una solución rápida microbiana esta aparentemente a la vuelta de la esquina? “¿Grasa? La culpa de los errores en las tripas”, escribió en un periódico. “¿Exceso de peso? Los microbios pueden ser la causa”, se hizo eco en otro medio. Estos titulares están equivocados. El microbioma no sustituye ni contradice otras causas de largo entendidas en la obesidad; los medios se confuden muy facilmente.

Otro de los estudiantes de Gordon, Vanessa Ridaura, se manifestó en 2013 mediante el uso de ratones para escenificar batallas entre los microbios del intestino de las personas delgadas y obesas. En primer lugar, se cargó estas comunidades microbianas humanas en dos diferentes grupos de roedores libres de gérmenes. A continuación, se colocaron los ratones en las mismas jaulas.

Los ratones comen fácilmente excrementos de los demás y llenan de manera constante sus entrañas con los microbios de sus vecinos. Cuando esto sucedió, Ridaura vio que los microbios “flacos” invadieron las tripas que ya fueron colonizadas por las comunidades “obesas”, y se detuvo a sus nuevos huéspedes de aumentar el peso. Las invasiones opuestas nunca funcionaron: las comunidades obesas nunca podrían establecerse en el intestino cuando las flacas ya estaban allí.

No es que las comunidades magras eran inherentemente superiores en el agarre a los intestinos de un ratón. En su lugar, Ridaura había inclinado la batalla a su favor por la alimentación de sus ratones con maquinaria pesada. Las plantas contienen una amplia variedad de fibras complejas, y las comunidades microbianas de tripas magras contienen una gama más amplia de especies de fibra-que revienta las tripas obesas. Por lo tanto, cuando las comunidades obesas colonizaron las tripas magras, encontraron que cada bocado de la fibra ya estaba siendo devorado.

Por el contrario, cuando las comunidades magras entraron en las tripas obesas, se encontraron con un exceso de fibra sin comer – y florecieron. Su éxito sólo se evaporó cuando Ridaura alimentó a los ratones con comida grasa, baja en fibra, diseñada para representar a los peores extremos de la dieta occidental. Sin fibra, las comunidades magras no podían establecerse o detener a los ratones contra el aumento de peso. Sólo podían infiltrarse en los intestinos de los ratones que comieron de forma saludable. El viejo consejo dietético sigue en pie, los titulares de los medios son demasiado entusiastas.

Una lección importante surgió: no sólo los microbios importan, sino que también lo hacen, sus anfitriones. Nuestras entrañas, al igual que todos los ecosistemas, no se definen simplemente por la especie dentro de ellos, sino también por los nutrientes que fluyen a través de ellos. Un bosque no es sólo una selva tropical debido a las aves, insectos, monos, plantas y dentro de ella, sino también por la lluvia y el sol, y los nutrientes abundantes se esconden en el suelo. Si usted lanza a los habitantes del bosque en un desierto, les iría mal. Los experimentos de Ridaura hicieron hincapié en que aunque el microbioma puede ayudar a explicar lo que nos hace fértil o estéril, no ofrece soluciones simples. Y eso es algo que el equipo aprendió una segunda vez, mediante el estudio de una condición muy diferente, en una parte muy diferente del mundo.

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Bifidobacterium se utilizan como un probiótico para promover la buena digestión, estimular la función inmunológica, y aumentar la resistencia a la infección. Fotografía: PhotoTake / Alamy

El Caso de Malawi y su desnutrición

Malawi tiene una de las tasas más altas de mortalidad infantil en el mundo, y la mitad de estas muertes se deben a la desnutrición. Una forma de desnutrición, conocida como kwashiorkor, es especialmente grave y difícil de tratar. Desde una edad temprana, los fluidos de un niño y las fugas de sus vasos sanguíneos, dando lugar a hinchazón de las extremidades hinchadas, estómagos distendidos, y la piel dañada.

Kwashiorkor por mucho tiempo ha sido un misterio. Se dice que es causada por dietas ricas en proteínas de los pobres, pero ¿cómo puede ser que cuando los niños con kwashiorkor a menudo no comen cualquier proteína menos de aquellas con marasmo, otra forma de desnutrición severa? Por lo demás, ¿por qué estos niños a menudo no logran mejorar a pesar de comer alimentos ricos en proteínas entregados por las organizaciones de ayuda? Y ¿por qué es que un niño puede obtener el kwashiorkor, mientras que su hermano gemelo, que comparte los mismos genes, vive en el mismo pueblo, y se come la misma comida, se adquiere marasmo en su lugar?

Gordon cree que los microbios intestinales están involucrados, y podrían explicar las diferencias de salud entre los niños que, sobre el papel, parecen idénticos. Después de que su equipo llevó a cabo sus experimentos pioneros de la obesidad, empezaron a preguntarse: ¿si las bacterias pueden influir en la obesidad, también podría estar implicadas en su polo opuesto – la desnutrición? Muchos de sus colegas pensaron que era poco probable, pero, sin inmutarse, Gordon puso en marcha un ambicioso estudio. Su equipo fue a Malawi y recogió muestras regulares de heces de lactantes hasta la edad de tres años; algunos tenían kwashiorkor, mientras que otros estaban sanos.

El equipo encontró que los bebés con kwashiorkor no pasan por la misma progresión de los microbios intestinales que sus homólogos sanos. Por lo general, estas comunidades microbianas cambian en los primeros años de vida, de manera dramática, pero predecible. Así como nuevas islas están primero colonizadas por líquenes, luego por arbustos, después por árboles, también lo es el intestino del bebé colonizado por las ondas de especies que llegan en los patrones estandarizados. Pero en los lactantes con kwashiorkor, la microbioma no diversifica y madura correctamente. Sus ecosistemas interiores se estancan. Su edad microbiológica pronto se va a la zaga de su edad biológica.

Cuando el equipo de Gordon trasplantó estas comunidades inmaduras de los niños con kwashiorkor en ratones libres de gérmenes, los roedores perdieron peso – pero sólo si también comían, pienso que reflejaba la dieta pobre en nutrientes de Malawi. Si los ratones comian alimento estándar para roedores, no pierden mucho peso, no importan las bacterias que tengan. Fue la combinación de la mala alimentación y los microbios equivocados lo que realmente importaba. Los microbios de kwashiorkor parecían interferir con las reacciones químicas en cadena que alimentan nuestras células, haciendo más difícil para los niños producir la energía para procesar su alimento – alimento que contiene muy poca energía para empezar.

El tratamiento estándar para la desnutrición es una mezcla fortificada rica en energía de pasta de maní, azúcar, aceite vegetal y leche. Pero el equipo de Gordon ha encontrado que la pasta tiene solamente un breve efecto sobre las bacterias de los niños con kwashiorkor (que quizás explica por qué no siempre funciona). Tan pronto como volvieron a su dieta normal, Malawi, sus microbios también son como un boomerang de vuelta a su estado anterior empobrecido. ¿Por qué?

Todos los ecosistemas tienen una cierta capacidad de resistencia al cambio, que debe ser superada para empujarlos a un estado diferente. Eso es cierto para los arrecifes de coral, bosques, praderas – y el intestino de un niño.

Una dieta pobre podría cambiar los microbios en el intestino. Las deficiencias en la dieta también podrían poner en peligro el sistema inmunológico del niño, el cambio de su capacidad de controlar el microbioma intestinal, y la apertura de la puerta a infecciones perjudiciales que alteran las comunidades intestinal aún más. Estas comunidades podrían comenzar por sí mismas a dañar el intestino, evitando la absorción de los nutrientes de manera eficiente y que conduce a una desnutrición aún peor, problemas inmunológicos más graves, microbioma más distorsionadas, y así sucesivamente.

Esto es lo que los científicos llaman el microbioma disbiosis – un estado en el que toda la comunidad microbiana se desplaza en una configuración perjudicial. Ninguno de sus miembros provoca la enfermedad en sí misma; en cambio, toda la comunidad tiene la culpa. No está claro exactamente por qué los microbioma de los lactantes desnutridos se estancan en su desarrollo en el primer lugar. Hay muchas razones posibles, incluyendo la exposición a los antibióticos, enfermedades intestinales, y las dietas pobres, que varían de persona a persona. Lo que es claro es que una vez el microbioma terminan en un estado disbiotico, puede ser difícil de tratar en ellos.

Pero Gordon está tratando. Su estudiante Laura Blanton, la misma mujer que me encontré en el ascensor con el termo lleno de excrementos de ratón, explica que recientemente los ratones implantados con microbios de los lactantes sanos o aquellos con bajo peso. Luego se encuentran roedores de ambos grupos en las mismas jaulas, lo que les permite intercambiar sus microbioma. Cuando lo hicieron, las comunidades normales de los lactantes sanos invadidos y desplazados a las comunidades inmaduras de los desnutridos.

Blanton encontró que cinco especies de bacterias desde los microbiomas sanos fueron especialmente buenos en la colonización de los enfermos. Cuando se alimenta este quinteto de ratones que portan los microbioma de los niños desnutridos, los roedores aumentan de peso de una manera normal y saludable. En lugar de romper los aminoácidos en su dieta para la energía, en lugar de que convierten estos nutrientes en la carne y el músculo.

Este prometedor experimento sugiere que el equipo podría ser capaz de crear un cóctel probiótico de bacterias especialmente elegidas que puedan convertir un intestino disbiotico en uno sano. Pero no hay razón para ser cauteloso. A pesar de la publicidad que los rodea, los probióticos actuales – productos que contienen supuestamente microbios beneficiosos – son muy pocos los beneficios para la salud, ya que contienen muy pocas cantidades de bacterias y se retienen poco en los intestinos. Gordon sabe que si quiere inventar mejores productos, tiene que encontrar la manera de dar a los microbios de entrada una ventaja competitiva en sus nuevos hogares. Tal vez eso significa que el emparejamiento de los probióticos con los alimentos que nutren ellos. Tal vez signifique el tratamiento de los anfitriones humanos, así como los microbios que llevan, o la formación de sus sistemas inmunológicos para aceptar a los recién llegados.

Gordon es optimista pero prudente. Según él, el estudio del microbioma en última instancia podrá ayudarnos a mejorar condiciones por tratar que todavía son un misterio y a menudo intratables. Pero a medida que me ha dicho en más de una ocasión, él es cuidadoso por la intensa publicidad que nubla el mundo del microbioma.

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Los niños esperan a que el agua en un pozo de sondeo en la capital Lilongwe Malawi. Fotografía: Mike Hutchings / Reuters.

Conclusiones sobre los descubrimientos

Los descubrimientos de Gordon y otros científicos han creado la percepción de que el microbioma es la respuesta a todo. Se ha relacionado con una absurda y larga lista de condiciones que incluye la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, cáncer de colon, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, enfermedad celíaca, alergia, aterosclerosis, autismo, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , la esclerosis múltiple, la depresión, la ansiedad, la artritis reumatoide, accidente cerebrovascular, y muchos más.

Muchos de estos enlaces propuestos son sólo correlaciones. Los investigadores comparan a menudo a las personas con un trastorno particular a voluntarios sanos, se encuentran diferencias microbianas, y se detienen. Estas diferencias apuntan a una relación, pero que no revelan su naturaleza o su dirección. Los estudios realizados por Gordon y otros van un paso más allá. Al mostrar que los microbios trasplantados pueden reproducir los problemas de salud en los ratones libres de gérmenes, que apuntan fuertemente a un efecto causal.

Aún así, proporcionan más preguntas que respuestas. ¿Los microbios establecen síntomas en movimiento o simplemente hacen una mala situación peor? ¿Era una especie la responsable, o un grupo de ellos?, ¿Es la presencia de ciertos microbios lo que importa, o la ausencia de los demás, o ambos?, E incluso si los experimentos muestran que los microbios pueden causar enfermedades en ratones y otros animales, todavía no sabemos si realmente lo hacen en las personas. Más allá de los valores controlados de los laboratorios y los cuerpos atípicos de roedores de laboratorio, ¿son realmente cambios microbianos los que afectan a nuestra salud todos los días?, Al entrar en un mundo desordenado, multifacético de la disbiosis, las líneas de causa y efecto, se vuelven mucho más difícil de desenredar.

Todavía hay mucho sobre el microbioma que no entendemos, y algo de lo que pensamos que sabemos es casi seguro que esta mal.

Recuerde que las personas y los ratones obesos tienen más Firmicutes y menos Bacteroidetes en sus agallas que sus homólogos delgados. Este famoso hallazgo abrió el camino en la prensa y en la literatura científica – y es un espejismo.

En 2014, dos intentos de volver a analizar los estudios anteriores han encontrado que la relación F/B no está conectada constantemente a la obesidad en los seres humanos. Esto no refuta una conexión entre el microbioma y la obesidad. Todavía se puede cebar ratones libres de gérmenes cargándolos con microbios de un ratón obeso (o persona). Algo sobre estas comunidades afecta el peso corporal; No es sólo la relación F/B, o al menos no de manera consistente.

A pesar de una década de trabajo, los científicos están apenas más cerca de la identificación de los microbios que están claramente vinculados a la obesidad, es humillante que ha recibido más atención de los investigadores de microbioma que cualquier otra persona. “Creo que todo el mundo está llegando a la conclusión de que, por desgracia, un biomarcador simple en realidad convincente, al igual que el porcentaje de un determinado microbio, no va a ser suficiente para explicar algo tan complicado como la obesidad”, dijo Katherine Pollard, quien dirigió uno de los nuevos análisis.

Estos resultados contradictorios surgen de manera natural en los primeros días de un campo a causa de presupuestos ajustados y la tecnología imprecisa. Los investigadores corren pequeños estudios exploratorios que comparan puñados de personas o animales en cientos o miles de maneras. “El problema es que terminan siendo como el Tarot,” dijo Rob Knight, otro científico líder de ña microbioma. “Se puede contar una buena historia con cualquier combinación arbitraria”.

Los genetistas humanos enfrentan el mismo problema. A principios del siglo 21, cuando la tecnología no se había puesto al día con la ambición, identificaron muchas variantes genéticas que estaban vinculados a las enfermedades, rasgos físicos y comportamientos. Pero una vez que la tecnología de secuenciación se volvió barata y lo suficientemente potente como para analizar millones de muestras, en lugar de docenas o cientos, muchos de estos primeros resultados resultaron ser falsos positivos. El campo del microbioma humano está pasando por los mismos problemas de dentición.

No ayuda al microbioma, que es tan variable que las comunidades en ratones de laboratorio pueden ser diferentes si pertenecen a diferentes cepas, provienen de diferentes proveedores, nacieron a diferentes madres, o fueron criados en jaulas diferentes. Estas variaciones podrían explicar los patrones fantasmas o inconsistencias entre los estudios. También hay problemas de contaminación. Los microbios están en todas partes. Se meten en todo, incluyendo los reactivos químicos que usan los científicos en sus experimentos. Sin embargo, estos problemas están siendo subsanadas. Los investigadores de microbioma son cada vez más diestros en el rarezas experimentales que sesgan sus resultados, y establecen normas que apuntalan la calidad de los estudios futuros. Ellos están llamando a los experimentos que demostrarán la causalidad, y nos dicen cómo los cambios en el microbioma conducen a la enfermedad. Se están fijando en el microbioma con mayor detalle, moviéndose hacia técnicas que pueden identificar las cepas dentro de una comunidad, en lugar de sólo la especie.

También con la creación de estudios de mayor duración. En lugar de la captura de una sola pantalla del microbioma, que están tratando de ver la película entera. ¿Cómo estas comunidades cambian con el tiempo? ¿Lo que los hace resistentes o inestable? Y ¿Qué su grado de resiliencia a predecir el riesgo de la enfermedad de una persona? Un equipo está reclutando un grupo de 100 voluntarios que recolectarán muestras de heces y orina semanales durante nueve meses, mientras que comen una dieta específica o toma de antibióticos a horas fijas. Otros están liderando proyectos similares con las mujeres embarazadas (para ver si los microbios contribuyen al pre-término de nacimientos) y las personas en riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (para ver si los microbios afectan su progresión a la enfermedad en toda regla).

Y el grupo de Gordon ha logrado trazar la progresión normal de microbios en los bebés sanos en desarrollo, y cómo se cala en los niños con kwashiorkor. A partir de muestras de heces recogidas de niños de Bangladesh y Malawi durante sus dos primeros años, el equipo ha creado una puntuación que mide la madurez de sus comunidades en los intestinos y se espera predecir si los niños son asintomáticas en riesgo de desarrollar kwashiorkor. El objetivo final de todos estos proyectos es detectar los signos de la enfermedad tan pronto como sea posible, antes de que un cuerpo se convierte en el equivalente de un arrecife de algas o un campo en barbecho: un ecosistema degradado que es muy difícil de reparar.

Vemos el futuro del Microbioma

“¡Profesor Planer!”, Dijo Jeff Gordon. “¿Cómo está usted?” Se refería a Joe Planer, uno de sus alumnos, que estaba de pie delante de una mesa de laboratorio estándar, con pipetas, tubos de ensayo y placas de Petri, todas las cuales habían sido selladas en una tienda con plástico transparente. Se veía como uno de los aisladores de la instalación libre de gérmenes, pero su propósito era excluir el oxígeno en lugar de los microbios. Se permitió que el equipo haga crecer las muchas bacterias intestinales que son extremadamente intolerantes al gas. “Si se escribe la palabra oxígeno en un pedazo de papel y se muestra a estos insectos, se van a morir”, dijo Gordon bromeando.

Partiendo de una muestra de heces de un niño de Malawi con kwashiorkor, Planer utiliza la cámara anaeróbica para cultivar muchos de los microbios dentro de ella como sea posible. A continuación, fue dividido en cepas individuales de estas colecciones, y colocó cada una en su propio compartimento. Le dio un orden eficaz al ecosistema caótico dentro de los intestino de un niño en una biblioteca ordenada, dividiendo a las grandes masas de microbios en filas y columnas ordenadas. “Sabemos la identidad de las bacterias en cada uno así”, dijo. “Ahora le diremos al robot que bacterias tenemos y cuales combinar”.

Se refirió a una máquina dentro del plástico, un lío de cubos negros y varillas de acero. La Cepilladora puede programarse para aspirar las bacterias de los pozos específicos y mezclarlas en un cóctel. Agarrar todas las enterobacterias, que podría, o todos los clostridios. A continuación, se puede trasplantar estas fracciones de nuevo en los ratones libres de gérmenes para ver si son los únicos que pueden conferir los síntomas de kwashiorkor. ¿Es importante para toda la comunidad? ¿Harán las especies cultivables? o ¿Una sola familia? o ¿Una sola cepa? El enfoque es a la vez reduccionista y holístico. Están rompiendo el microbioma, para luego combinarlo. “Estamos tratando de averiguar qué actores son los responsables”, dijo Gordon.

Unos meses después de que vi a Planer trabajar con el robot, el equipo había reducido la comunidad de kwashiorkor a sólo 11 microbios que reproducen muchos de los síntomas de la enfermedad en ratones. Ninguno de estos eran perjudiciales por sí mismos. Ya que sólo causaron un problema cuando actúan juntos – e incluso entonces, sólo cuando los ratones fueron privados de nutrientes. El equipo también creó las colecciones de cultivos de gemelos sanos que no desarrollaron el kwashiorkor, e identificaron dos bacterias que contrarrestan el daño infligido por los mortales 11. La primera es Akkermansia, que está siendo estudiada como una forma de reducir el peso corporal, pero al parecer combate la malnutrición también. El segundo es scindens Clostridium, que combate la inflamación mediante la estimulación de ciertas ramas del sistema inmunológico.

Frente a la banca de tiendas de campaña, hubo una licuadora que podría tomar alimentos representativos de las diferentes dietas y pulverizalos en comidas para que lo usen los roedores. (En un pedazo de cinta adhesiva, colocada en la licuadora, alguien había escrito “Chowbacca”.) El laboratorio de Gordon ahora podría explorar el comportamiento de Akkermansia y C scindens, ya sea en tubos de ensayo o en los ratones gnotobióticos, y averiguar qué nutrientes se ncesitan con microbios necesarios. Esto permitió al equipo comparar los efectos de los mismos microbios cuando se alimentan con una dieta de Malawi, o una americana, o en los azúcares de la leche materna que se han desarrollado específicamente para alimentar a los microbios beneficiosos. ¿Cuál de estos alimentos funciona mejor? Y que genes no se encienden con los microbios? El equipo puede tomar cualquier microbio y crear una biblioteca de miles de mutantes, cada una de los cuales contiene una copia rota de un solo gen. Pueden poner estos mutantes en un ratón para ver qué genes son importantes para sobrevivir en el intestino, el enlace con otros microbios, y ambos causan o la protección contra el kwashiorkor.

Lo que Gordon ha construido es una casual tubería – un conjunto de herramientas y técnicas que, con la espera, de manera más concluyente nos dirán cómo nuestros microbios afectan a nuestra salud, y nos alejaran de conjeturas y especulaciones a las respuestas reales. El kwashiorkor es sólo el comienzo. Las mismas técnicas podrían funcionar para cualquier enfermedad con una influencia microbiana.

Es el momento adecuado para hacer este trabajo. Nuestro planeta ha entrado en el Antropoceno – una nueva era geológica en que la influencia de la humanidad está causando el cambio climático global, la pérdida de espacios salvajes, y una drástica disminución de la riqueza de la vida. Los microbios no están exentos.

Ya sea en los arrecifes de coral o el intestino humano, que están perturbando las relaciones entre los microbios y sus anfitriones, a menudo separando las especies que han estado juntas durante millones de años. Gordon está trabajando duro para entender estas asociaciones para prevenir mejor su fin prematuro. Él no es sólo un erudito del microbioma; él es uno de sus administradores.

Este es un extracto editado y traducido de Contengo Multitudes, publicado por Bodley Head.

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